El 3 de
febrero de 1536, el español Pedro de Mendoza, estableció el asentamiento al que
le dio el nombre de Nuestra Señora del Buen Ayre, en una región habitada por
aborígenes pampas conocidos como querandíes. Después de hambrunas y conflictos
con los querandíes, la posición fue finalmente abandonada y destruida por los
propios españoles en 1541.
El 11 de junio
de 1580, Juan de Garay fundó la
Ciudad de La Santísima Trinidad y Puerto de Santa María del
Buen Ayre, con el reparto de tierras entre él, su esposa, y otros 63 colonos, a
los que también asignó familias guaraníes, en un sitio presumiblemente cercano
al de Mendoza.

El motivo de
esta fundación queda explicado por las palabras de Juan de Matienzo, oidor de la Audiencia de Charcas,
quien en 1556 mencionó la necesidad de abrir una puerta a la tierra, es decir,
darle una salida al Atlántico a todo el territorio que existía desde Potosí
hacia el sur. En esta ocasión los nativos querandíes, comandados por Tububá,
fueron diezmados hasta exterminar su cultura.